NK-Zellen wurden zuerst für ihre Fähigkeit bemerkt, Tumorzellen ohne jegliches Priming oder vorherige Aktivierung abzutöten (im Gegensatz zu zytotoxischen T-Zellen, die ein Priming durch Antigen-präsentierende Zellen benötigen). Sie sind nach diesem „natürlichen“ Töten benannt. Darüber hinaus sezernieren NK-Zellen Zytokine wie IFNγ und TNFα, die auf andere Immunzellen wie Makrophagen und dendritische Zellen einwirken, um die Immunantwort zu verstärken.

Während der Patrouille nimmt NK ständig Kontakt zu anderen Zellen auf. Ob die NK-Zelle diese Zellen tötet oder nicht, hängt von einem Gleichgewicht der Signale von aktivierenden Rezeptoren und hemmenden Rezeptoren auf der NK-Zelloberfläche ab. Aktivierende Rezeptoren erkennen Moleküle, die auf der Oberfläche von Krebszellen und infizierten Zellen exprimiert werden, und „schalten“ die NK-Zelle ein. Hemmende Rezeptoren wirken als Kontrolle der NK-Abtötung.

Die meisten normalen gesunden Zellen exprimieren MHC-I-Rezeptoren, die diese Zellen als „selbst“ markieren. Hemmende Rezeptoren auf der Oberfläche der NK-Zelle erkennen das verwandte MHC I, und dies „schaltet“ die NK-Zelle ab und verhindert, dass sie tötet. Krebszellen und infizierte Zellen verlieren oft ihr MHC I, wodurch sie anfällig für das Abtöten von NK-Zellen werden. Sobald die Entscheidung zum Töten getroffen ist, setzt die NK zytotoxische Granula frei, die Perforin und Granzyme enthalten, was zur Lyse der Zielzelle führt.  

Patienten mit unzureichenden NK-Zahlen und Zytotoxizitätswerten erweisen sich als hoch anfällig für Viren, Krankheitserreger, Altersschwäche und Krebs.