Las células NK se notaron por primera vez por su capacidad para matar células tumorales sin ningún cebado o activación previa (en contraste con las células T citotóxicas, que necesitan ser cebadas por células presentadoras de antígenos). Reciben su nombre de esta matanza 'natural'. Además, las células NK secretan citocinas como IFNγ y TNFα, que actúan sobre otras células inmunitarias como los macrófagos y las células dendríticas para mejorar la respuesta inmunitaria.

Mientras patrulla, NK contacta constantemente con otras células. Si la célula NK mata o no a estas células depende de un equilibrio de señales de los receptores activadores y los receptores inhibidores en la superficie de la célula NK. Los receptores activadores reconocen moléculas que se expresan en la superficie de las células cancerosas y las células infectadas, y 'activan' la célula NK. Los receptores inhibidores actúan como control de la destrucción de NK.

La mayoría de las células sanas normales expresan receptores MHC I que marcan estas células como "propias". Los receptores inhibitorios en la superficie de la célula NK reconocen el MHC I afín, y esto 'apaga' la célula NK, evitando que mate. Las células cancerosas y las células infectadas a menudo pierden su MHC I, dejándolas vulnerables a la destrucción de células NK. Una vez que se toma la decisión de matar, la NK libera gránulos citotóxicos que contienen perforina y granzimas, lo que conduce a la lisis de la célula diana.  

Los pacientes deficientes en los números de NK y los niveles de citotoxicidad, demuestran ser altamente susceptibles a Virus, Patógenos, Envejecimiento Fragilidady Cáncer.