Les cellules NK ont d'abord été remarquées pour leur capacité à tuer les cellules tumorales sans aucun amorçage ni activation préalable (contrairement aux cellules T cytotoxiques, qui nécessitent un amorçage par des cellules présentatrices d'antigène). Ils portent le nom de cette mise à mort « naturelle ». De plus, les cellules NK sécrètent des cytokines telles que l'IFNγ et le TNFα, qui agissent sur d'autres cellules immunitaires telles que les macrophages et les cellules dendritiques pour améliorer la réponse immunitaire.

Pendant la patrouille, NK contacte constamment d'autres cellules. Que la cellule NK tue ou non ces cellules dépend de l'équilibre des signaux provenant des récepteurs activateurs et des récepteurs inhibiteurs à la surface des cellules NK. Les récepteurs activateurs reconnaissent les molécules qui sont exprimées à la surface des cellules cancéreuses et des cellules infectées, et « activent » la cellule NK. Les récepteurs inhibiteurs agissent comme un contrôle sur la destruction des NK.

La plupart des cellules saines normales expriment des récepteurs MHC I qui marquent ces cellules comme « soi ». Les récepteurs inhibiteurs à la surface de la cellule NK reconnaissent le CMH I apparenté, ce qui « éteint » la cellule NK, l'empêchant de tuer. Les cellules cancéreuses et les cellules infectées perdent souvent leur CMH I, les laissant vulnérables à la destruction des cellules NK. Une fois la décision de tuer prise, les NK libèrent des granules cytotoxiques contenant de la perforine et des granzymes, ce qui conduit à la lyse de la cellule cible.  

Les patients déficients en nombre NK et en niveaux de cytotoxicité s'avèrent très sensibles aux virus, agents pathogènes, Fragilité liée au vieillissementet Cancer.