As células NK foram notadas pela primeira vez por sua capacidade de matar células tumorais sem qualquer priming ou ativação prévia (em contraste com as células T citotóxicas, que precisam de priming por células apresentadoras de antígenos). Eles são nomeados para esta matança 'natural'. Além disso, as células NK secretam citocinas como IFNγ e TNFα, que atuam em outras células imunes como macrófagos e células dendríticas para aumentar a resposta imune.

Enquanto em patrulha, NK constantemente contata outras células. Se a célula NK mata ou não essas células depende de um equilíbrio de sinais de receptores de ativação e receptores inibitórios na superfície da célula NK. Os receptores de ativação reconhecem as moléculas que são expressas na superfície das células cancerígenas e células infectadas e 'ligam' a célula NK. Os receptores inibitórios atuam como um controle sobre a morte de NK.

A maioria das células saudáveis ​​normais expressam receptores MHC I que marcam essas células como 'próprias'. Os receptores inibitórios na superfície da célula NK reconhecem o cognato MHC I, e isso 'desliga' a célula NK, impedindo-a de matar. As células cancerosas e as células infectadas geralmente perdem seu MHC I, deixando-as vulneráveis ​​à morte das células NK. Uma vez tomada a decisão de matar, o NK libera grânulos citotóxicos contendo perforina e granzimas, o que leva à lise da célula-alvo.  

Pacientes deficientes nos números de NK e nos níveis de citotoxicidade, provam ser altamente suscetíveis a vírus, patógenos, Fragilidade do Envelhecimento e Câncer.