Le cellule NK sono state inizialmente notate per la loro capacità di uccidere le cellule tumorali senza alcun innesco o attivazione preventiva (in contrasto con le cellule T citotossiche, che necessitano di innesco da parte delle cellule presentanti l'antigene). Prendono il nome da questo omicidio "naturale". Inoltre, le cellule NK secernono citochine come IFNγ e TNFα, che agiscono su altre cellule immunitarie come i macrofagi e le cellule dendritiche per migliorare la risposta immunitaria.

Durante la pattuglia NK contatta costantemente altre cellule. Il fatto che la cellula NK uccida o meno queste cellule dipende da un equilibrio di segnali dall'attivazione di recettori e recettori inibitori sulla superficie delle cellule NK. I recettori attivatori riconoscono le molecole che sono espresse sulla superficie delle cellule tumorali e delle cellule infette e "accendono" le cellule NK. I recettori inibitori agiscono come un controllo sull'uccisione di NK.

La maggior parte delle cellule sane normali esprimono i recettori MHC I che contrassegnano queste cellule come "sé". I recettori inibitori sulla superficie della cellula NK riconoscono l'MHC I affine e questo "spegne" la cellula NK, impedendole di uccidere. Le cellule tumorali e le cellule infette spesso perdono il loro MHC I, lasciandole vulnerabili all'uccisione delle cellule NK. Una volta presa la decisione di uccidere, l'NK rilascia granuli citotossici contenenti perforina e granzimi, che portano alla lisi della cellula bersaglio.  

I pazienti carenti nei numeri di NK e nei livelli di citotossicità, si dimostrano altamente suscettibili a Virus, Patogeni, Invecchiamento fragilee Cancro.